大骨节病（Kashin-Beck disease，KBD）是一种地方性骨关节疾病，以关节软骨退行性损伤和关节畸形为主要病理特征，主要分布于我国从东北到西南的广大地区，是病区居民致残的重要原因。目前认为，硒缺乏和粮食中T-2毒素污染是该病重要的环境与营养危险因素。既往研究主要关注二者对软骨和骨骼的损伤，而肝脏作为外源化合物代谢的核心器官，其在疾病相关暴露条件下的药物代谢功能变化尚不清楚。
细胞色素P450酶系是人体代谢临床药物和外源化学物的主要酶系统，CYP1、CYP2和CYP3家族可代谢约90%的临床常用药物。大骨节病患者常需长期接受镇痛抗炎治疗，肝脏药物代谢能力的改变可能影响药物疗效与安全性。因此，探究大骨节病相关暴露因素对肝脏药物代谢酶系的调控作用，对评估病区人群健康风险和指导临床用药具有重要意义。
近日，西安交通大学公共卫生学院贾雨萌团队在该领域取得新进展，研究论文“Hepatic Cytochrome P450 Induction Following Kashin-Beck Disease-Related Selenium Deficiency and T-2 Toxin Exposure in Mice”被国际毒理学权威期刊《Archives of Toxicology》接收发表。
研究团队建立低硒与T-2毒素联合暴露小鼠模型，综合运用组织病理学、透射电子显微镜、液相色谱串联质谱、实时荧光定量PCR、Western blot和RNA测序等技术，系统评估了大骨节病相关暴露条件对肝脏药物代谢酶系的调控效应。研究发现，联合暴露小鼠的血浆硒水平和谷胱甘肽过氧化物酶活性显著降低，肝脏出现脂肪变性和内质网扩张等形态学改变。在此基础上，研究进一步揭示了细胞色素P450药物代谢酶系的广泛诱导效应。结果显示，多种Cyp450酶的催化活性、mRNA及蛋白表达水平均显著升高，其中Cyp2b10和Cyp3a11的活性显著升高。转录组测序分析进一步证实，差异表达基因显著富集于“细胞色素P450介导的外源物代谢”和“药物代谢”等通路，其中II相代谢酶基因Gsta1的表达上调高达17.63倍，提示肝脏整体外源物代谢能力发生了系统性重编程。
该研究将大骨节病相关环境因素的研究视角由骨关节损伤拓展至肝脏药物代谢功能领域，揭示了低硒与T-2毒素联合暴露作为环境因素可能通过影响肝脏代谢酶系进而干预药物体内过程的新路径，为进一步开展病区人群的药物代谢特征研究和个体化用药评估提供了实验依据。
主要作者介绍
西安交通大学公共卫生学院贾雨萌副教授为本文通讯作者，西安交通大学公共卫生学院硕士研究生赵彤、赵翊辰为本文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目和国家卫生健康委病因流行病学重点实验室开放基金的支持。
