不良出生结局，包括早产（PTB）、低出生体重（LBW）、小于胎龄儿（SGA）和大于胎龄儿（LGA），不仅会直接导致婴儿的残疾或死亡，还会增加其在童年期和成年期糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性疾病的发生风险，带来巨大的经济负担和社会负担。因此，识别与不良出生结局相关的有害因素，对降低不良出生结局发生风险，提高人口质量具有重要意义。近期，公共卫生学院吴少伟教授与中国人民解放军东部战区总医院、天津大学等单位研究人员开展合作，在环境健康领域知名期刊Environment International（IF：13.35）发表题为“Modification effects of ambient temperature on associations of ambient ozone exposure before and during pregnancy with adverse birth outcomes: A multicity study in China”的研究论文，为环境大气臭氧暴露与不良出生结局的关联及气温的修饰效应提供新证据。
研究背景
由于孕妇和胎儿更容易受到有害环境物质的影响，长期暴露于环境大气污染物与不良出生结局发病风险增加显著相关。近年来，由氮氧化物和挥发性有机化合物在高温和太阳辐射下发生化学反应而形成的臭氧(O3)，已经成为除颗粒物(PM)之外全球最令人关注的空气污染物之一。除O3及其前体的化学成分外，气温在O3的形成中亦起着关键作用，环境中O3的形成和积累通常伴随着高温，因而基于温度和O3的密切关系，及其与不良出生结局间的关联，提出如下研究假设：气温可修饰环境O3暴露对不良出生结局发生风险的影响。既往流行病学研究已发现气温在环境O3暴露和死亡率、呼吸系统疾病和心血管疾病间的效应修饰效应，然而有关环境O3暴露和不良出生结局发生风险间气温修饰效应的研究有限，且结局指标单一（主要集中于早产和低出生体重）、研究地区局限，需要进一步开展覆盖多城市、涵盖多种不良出生结局的研究。
研究方法
基于上述研究需要，本研究整合在中国北京、天津、茂名开展的三个出生队列研究进行深入探索，以PTB、LBW、SGA、LGA作为主要研究结局，合计人群样本量56,905人。
本研究基于高精度时空模型【Tracking Air Pollution in China（TAP）数据库】结合研究对象家庭住址，采用k-邻近方法评估个体最大日8小时平均O3 （MDA8）和PM2.5暴露浓度。三个出生队列的孕妇从孕前到分娩期间的日平均温度（℃）和日平均相对湿度（%）暴露数据从中国气象局获取。本研究讨论五个暴露窗口，分别是：1）孕前（怀孕前12周）；2）孕早期（怀孕1-13周）；3）孕中期 （怀孕14-26周）；4）孕后期（怀孕27周至分娩）；以及5）整个怀孕期间。
采用两阶段分析方法评价环境O3和气温暴露对不良出生结局的效应。第一阶段，分别基于3个出生队列建立COX比例风险回归模型，并纳入孕产妇和新生儿相关基本信息等潜在混杂因素，以分别评估环境O3和气温暴露对不良出生结局的影响。为评估气温的修饰效应，根据分位数，将其分为低（≤25th 分位数）、中（25th 分位数-75th 分位数）、高（>75th 分位数）三个水平，并分别基于三个出生队列的五个暴露时间窗，评估环境O3暴露在低、中和高温水平下与PTB、LBW、SGA和LGA的关联，纳入环境O3与气温的交互项，采用似然比检验评估与无交互项模型的差异。第二阶段，采用Meta分析方法合并不同队列效应，使用Q统计量检验潜在的效应修饰作用。
研究结果
最终天津、北京、茂名出生队列中分别纳入10,916, 36,044, 9,945人。Meta分析结果显示，孕前期O3暴露与PTB、LBW、SGA、LGA发生风险增加有显著关联，此外，孕早期O3暴露与PTB、LBW、SGA发生风险也有显著的正向关联；与中等气温水平相比，整个孕期暴露于高温环境下，与PTB、LGA发生风险增加显著相关。在气温的效应修饰作用分析中，我们观察到气温对孕中期和孕晚期环境O3暴露和PTB、LBW间关联存在显著的效应修饰作用，且高温水平下O3与不良出生结局的关联总体上最强。高温水平下，孕中期环境O3暴露每增加10μg/m3，LBW的发生风险增加28% (HR:1.28,95% CI:1.13–1.46)，然而在相应的低温和中温水平下分别观察到无统计学意义的关联和显著但强度较弱的关联（修饰作用P<0.01）。对SGA和LGA而言，Meta分析结果显示，气温对整个孕期环境O3暴露和LGA发生风险之间的关联存在显著的效应修饰作用。高温水平下，整个孕期环境O3暴露每增加10μg/m3，LGA的发生风险增加116% (HR:2.16,95% CI:1.16–4.00)，而在其他两个温度水平下关联无统计学意义（修饰作用P=0.031）。
图1 2013-2018年间天津、北京、茂名年均O3浓度分布情况
图2 气温对环境臭氧暴露和不良出生结局发生风险的效应修饰作用
结论
上述研究结果表明，气温和环境O3暴露与不良出生结局发生风险之间存在显著关联，且高温可增强O3暴露与不良出生结局发生风险之间的关联。该项基于多中心的出生队列研究，为气温对环境O3暴露与多种不良出生结局发生风险间关联的修饰效应作用提供了新证据，并识别出了对气温和O3暴露较敏感的暴露时间窗，具有积极的公共卫生意义，可为控制环境O3和高温暴露的健康危害、预防不良出生结局发生提供新思路。
上述研究成果得到国家重点研发计划（2018YFC1004300,2018YFC1004301），国家自然科学基金（81971416）和天津市自然科学基金（18JCQNJC11700，18ZXDBSY00190）的资助，西安交通大学公共卫生学院吴少伟教授，中国人民解放军东部战区总医院商学军教授为本文的共同通讯作者，西安交通大学公共卫生学院助理研究员陈娟、天津大学灾难医学研究院副研究员郭丽琼为本文的共同第一作者。研究同时得到了北京大学公共卫生学院和中山大学公共卫生学院部分学者的大力支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.107791
供稿：刘卉萌
审核：吴少伟、陈娟
