空气污染问题是我国当前面临的重要环境问题之一，空气污染对人群健康可能产生多种不良影响。近期公共卫生学院吴少伟教授与北京大学研究人员合作，在国际环境及医学领域数种知名期刊发表关于空气污染对人群健康影响的系列成果。
(一)室内空气中邻苯二甲酸酯对健康人群心肺健康效应及空气净化器的干预作用
人们日常生活近90%的时间都在室内环境中度过，室内空气污染问题及其对健康的不利影响引起越来越多的关注。邻苯二甲酸酯作为增塑剂被广泛用于工业生产和日常生活用品中，在室内环境中普遍存在。作为一类典型的半挥发性有机物，邻苯二甲酸酯在室内空气中以气相和颗粒相的混合形式存在，呼吸道吸入是人群暴露于邻苯二甲酸酯的重要途径之一。空气净化器一方面可以通过降低PM2.5，从而降低室内空气中颗粒相邻苯二甲酸酯，另一方面空气净化器中的活性炭也可以吸附气相邻苯二甲酸酯，降低其室内浓度。
既往有研究表明邻苯二甲酸酯与人群心肺疾病之间存在关联，但目前针对室内空气中邻苯二甲酸酯暴露与人群心肺健康的研究证据有限，其亚临床心肺健康生物标志物有待进一步探索，而针对室内空气净化器干预是否可削弱邻苯二甲酸酯暴露对人群心肺健康的影响尚无流行病学研究证据。
研究者采用随机交叉试验方法，招募了57名健康年轻人，于2017年11月至2018年4月期间进行随访。研究期间每名研究对象都会接受两次为期一周的空气净化器干预，一次为真空气净化器干预，另一次为去除空气净化器高效滤芯的假空气净化器干预，两次干预期间要经历至少为期两周的洗脱期，最终有54名研究对象完成交叉前后两次干预。干预期间保持空气净化器持续运行，每一干预阶段对研究对象宿舍内空气质量进行连续监测，并在每一干预阶段结束后进行一次健康体检，内容包括血压、肺功能、呼吸道炎症指标，以及血液氧化应激和凝血功能相关生物标志物。采用气相色谱-离子阱串联质谱法测定室内空气中气相和颗粒相(PM2.5)中13种邻苯二甲酸酯单体的暴露水平。使用线性混合效应模型评估两个干预阶段健康指标水平的差异及室内空气中邻苯二甲酸酯与心肺健康指标之间的关联。
研究结果表明在真空气净化器干预条件下，室内空气中邻苯二甲酸酯浓度显著降低(图1)。
图1. 气相和PM2.5相邻苯二甲酸酯浓度分布情况
与假空气净化器干预相比，真空气净化器干预与舒张压降低2.73% (95% CI: 0.38%, 5.04%)，肺功能指标FEV1(第一秒用力呼气量)、PEF(呼气峰流速)、PEF25%-75%(呼气中段流速)分别升高1.32% (95% CI: 0.26%, 2.39%)、3.33% (95% CI: 0.07%, 6.70%)、2.42% (95% CI: 0.16%, 4.37%)，呼吸道炎症指标FeNO(呼出气一氧化氮)降低14.37% (95% CI: 2.24%, 24.99%)，以及血液氧化应激指标8-isoPGF2α(8-异前列腺素)下降9.94% (95% CI: 1.17%, 17.93%)有显著关联。
室内空气中总邻苯二甲酸酯与健康指标之间的具有统计学意义的关联分析结果如图2所示。邻苯二甲酸二(2-乙基己基) 酯(DEHP)、邻苯二甲酸双-4-甲基-2-戊酯(DMPP)、邻苯二甲酸二苯酯(DPP)和邻苯二甲酸二乙酯(DEP)与血压升高、呼吸道炎症增加及肺功能下降有关。在单组分残差模型中，DEHP、DMPP、DPP、DEP浓度每增加一倍，呼吸道炎症指标FeNO相应增加17.2% (95% CI: 3.9%, 32.2%), 11.7% (95% CI: 3.5%, 20.6%), 7.0% (95% CI: 2.4%, 11.8%)和6.0% (95% CI: 1.8%, 10.4%)。室内空气中邻苯二甲酸酯与ox-LDL(氧化低密度脂蛋白)、8-isoPGF2α和sP-selectin(可溶性P选择素)等氧化应激和凝血功能相关生物标志物的增加也存在显著关联。此外，针对气相、颗粒相邻苯二甲酸酯和健康指标之间关联分析的结果显示，气相邻苯二甲酸酯与上述总邻苯二甲酸酯对心肺健康指标的影响相似，而颗粒相邻苯二甲酸酯和健康指标之间的关联较弱。
图2. 室内空气中总邻苯二甲酸酯每升高一倍对应的心肺健康指标变化百分比(95% CI)
上述研究结果表明，室内空气中邻苯二甲酸酯可能会对人体血压、肺功能、呼吸道炎症、血液氧化应激状态和凝血功能造成不良影响，进而影响心肺健康。室内空气净化器干预可以降低室内空气邻苯二甲酸酯，从而减少其对心肺健康的不利影响。研究结果可为室内空气邻苯二甲酸酯污染控制措施的制定、健康住宅及健康城市的建设提供科学依据。
上述研究成果近期以“Cardiorespiratory responses in healthy young adults with exposure to indoor airborne PAEs: A randomized, crossover trial of air purification”为题发表于环境健康领域知名期刊Environment International(IF=9.62)(论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016041202100386X)。北京大学公共卫生学院博士研究生王佳炜和硕士研究生石嘉章为本文的共同第一作者，本院吴少伟教授与北京大学公共卫生学院黄婧副研究员为论文的共同通讯作者。
(二)空气污染物短期个体暴露对人群血小板线粒体DNA甲基化影响及补充L-精氨酸的干预作用
既往大量研究发现空气污染物暴露与人群心血管疾病风险增加有关，近年研究也发现空气污染物暴露可能通过影响机体DNA甲基化水平增加心血管疾病风险。血小板在心血管疾病发生发展过程中具有重要作用，但空气污染物短期暴露是否对一般人群血小板线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)甲基化存在影响尚需人群研究证据支持。此外，既往研究表明空气污染可通过氧化应激途径对DNA甲基化及心血管健康产生影响，L-精氨酸作为一种具有抑制氧化应激、清除活性氧作用的氨基酸能否降低空气污染对血小板mtDNA甲基化的影响也有待探索。
为探索上述科学问题，研究人员采用实验性暴露的研究方法，在北京某区的社区医院招募了118名50-75岁中老年心血管疾病易感人群为研究对象开展试验(图3)。采用随机、双盲、安慰剂对照干预试验的方法，将研究对象随机分为L-精氨酸干预组(9g/d)和安慰剂对照组，进行为期14天的干预研究。在干预的第14天，安排研究对象早上9-11点期间沿既定的交通主干道路步行2h以暴露于交通相关空气污染。在步行期间至次日早期监测研究对象对细颗粒物(PM2.5)、黑碳(BC)等污染物的实时个体暴露水平，采用焦磷酸测序法检测研究对象暴露24h前、后血小板mtDNA基因组多个位点的甲基化水平，并分析空气污染物对相应位点甲基化水平变化的影响。
图3. 研究设计流程图
研究结果表明短期暴露于空气污染物可导致研究人群血小板mtDNA部分基因位点(mt12sRNA、ATP6、ATP8、D-loop)的低甲基化。如研究对象从步行开始至次日随访结束的24小时期间PM2.5个体暴露和24小时BC个体暴露每升高1个IQR(40.06 μg/m³，3.31 μg/m³，1.91 μg/m³)，分别与D-loop甲基化水平绝对值降低1.34%(95% CI：-2.18%，-0.50%)和1.27%(95% CI：-2.33%，-0.21%)有关。分层分析结果显示，PM2.5、BC与血小板mtDNA中的ATP8和D-loop的基因组区域的甲基化变化之间的关联在安慰剂对照组中强于L-精氨酸干预组(图4)。此外，综合同一基因组区域不同位点的变化，发现补充L-精氨酸可显著削弱空气污染对血小板mtDNA中ATP8和D-loop甲基化的影响，但同时发现也可能增强对MT-COX3甲基化的影响。
图4. 干预分组对研究对象24小时黑碳个体暴露水平与血小板mtDNA甲基化变化量关联的修饰作用
上述研究结果提示血小板mtDNA甲基化是空气污染短期暴露的敏感标志物，并可能是空气污染产生不良健康效应的生物学机制之一。此外，该研究还提示L-精氨酸作为饮食干预因素降低空气污染物短期暴露对易感人群不良健康影响的可能性，为未来进一步深入研究空气污染健康危害的干预措施提供了证据支持。上述研究成果近期以“Effects of Short-term Personal Exposure to Air Pollution on Platelet Mitochondrial DNA Methylation Levels and the Potential Mitigation by L-arginine Supplementation”为题发表于国际知名期刊Journal of Hazardous Materials(IF=10.59)(论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304389421009274)，北京大学公共卫生学院博士生刘琪思婧为本文第一作者，本院吴少伟教授与北京大学公共卫生学院邓芙蓉教授为论文共同通讯作者。
(三)大气PM2.5长期暴露与我国人群慢性肾脏病患病率的关联
2017年全球疾病负担研究显示，慢性肾脏病在全球致死性疾病中排第16位，相关疾病负担呈现明显的上升趋势，已成为全球公共健康的重要挑战之一。近年来，大气PM2.5对健康的影响已经引起了公众的广泛关注，然而已有研究主要集中于其对心脑血管和呼吸系统疾病的影响，对慢性肾脏病影响的研究非常有限，且已有研究证据集中于PM2.5污染浓度较低的局部城市或地区，无法外推至高浓度暴露水平的环境。
本研究基于2009年9月—2010年9月在我国13个省市47,204名研究对象中开展的中国成人慢性肾脏病调查(The China National Survey of Chronic Kidney Disease)，并结合卫星遥感数据反演的大气PM2.5浓度，使用logistic模型在控制一系列混杂因素的前提下定量分析了大气PM2.5长期暴露(2年)与我国成年人群慢性肾脏病患病率及蛋白尿的关联，同时也考察了不同混杂因素对上述关联的修饰作用。
研究结果显示研究期间我国大气PM2.5污染水平较高(2年均值浓度为57.4 μg/m3)，不同区域浓度变化范围较大(浓度范围31.3 μg/m3～87.5 μg/m3)。长期大气PM2.5暴露与人群慢性肾脏病患病率存在显著正向关联，具体表现为在多因素校正模型中，大气PM2.5浓度每增加10 μg/m3对应的慢性肾脏病患病率的比值比(Odds Ratio)为1.29(95% CI: 1.23，1.36)，蛋白尿的比值比为1.40(95% CI: 1.32，1.48)。对不同影响因素的分层分析结果显示，大气PM2.5与慢性肾脏病患病率及蛋白尿的关联强度在城市高于农村，在男性、＜65岁成年人群和无共患病人群中的关联强度，高于女性、≥65岁成年人群和有共患病人群(糖尿病和既往心血管系统疾病患者)，可为保护目标人群的肾脏健康提供新的思路。
研究还对大气PM2.5与慢性肾脏病患病率及蛋白尿的暴露反应关系进行了探索，结果显示暴露浓度与健康结局的关系接近线性，表明随着大气PM2.5浓度增加，人群慢性肾脏病及蛋白尿患病率基本呈线性增加，值得一提的是，在PM2.5浓度远低于我国环境空气质量标准时，风险即开始增加，提示我国的空气质量控制措施应该更加严格(图5)。敏感性分析使用大气PM2.5 1年平均浓度作为暴露因素进行了拟合，结果与2年平均浓度一致。
(A)
(B)
图5. 大气 PM2.5长期暴露与人群慢性肾脏病患病率(A)及蛋白尿(B)的暴露反应关系曲线
上述研究结果可为未来采取措施控制与大气PM2.5污染相关的慢性肾病风险提供重要科学依据，相关研究论文以“Long-term exposure to ambient PM2.5 and increased risk of CKD prevalence in China”为题发表于肾脏病学领域权威期刊Journal of the American Society of Nephrology (IF=10.12)(论文链接：https://jasn.asnjournals.org/content/32/2/448)。发表后期刊编辑邀请了本领域的知名学者撰写了题为“The road ahead for research on air pollution and kidney disease”的评论(editorial: https://jasn.asnjournals.org/content/32/2/260.long)，肯定了研究的积极意义。北京大学公共卫生学院李国星副教授，黄婧副研究员，北京大学第一医院王晋伟副研究员为共同第一作者，本院吴少伟教授与北京大学第一医院张路霞教授为本文共同通讯作者。
吴少伟，教授，博士生导师，入选国家级青年人才计划及西安交通大学“青年拔尖人才”支持计划（A类）。近年研究主要关注空气污染、紫外线、重金属等环境因素的人群健康影响，以第一作者或通讯作者身份在Am J Psychiatry、J Clin Oncol、J Natl Cancer I、Lancet Regional Health、J Am Soc Nephrol、Ann Rheum Dis、J Hazard Mater、Environ Health Perspect及Environ Int等国际权威期刊发表SCI收录论文60篇，多篇论文由发表期刊配发评论、新闻稿或选为封面论文。主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金等科研项目多项。2018年获得中国环境科学学会首届青年科学家奖优秀奖。目前担任国际环境流行病学会亚太分会理事、第八届国家卫生健康标准委员会环境健康标准专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会公共卫生与预防医学分会委员等社会职务。
